一、求学时期
雍正八年八月十八日（1730年9月29日），毕沅出生于江苏省镇洋县（今江苏太仓）。毕氏家族原籍安徽休宁，后因避乱迁徙至苏州昆山，再迁至太仓州。随着行政区划的变化，毕家所在的区域最终被设立为镇洋县，毕家因此落户于此。
毕沅的童年并不顺利。在他很小的时候，父亲就去世了，家庭的重担落在了母亲张藻身上。张藻不仅是一个贤妻良母，而且是一位才华横溢的女性。她深知教育的重要性，决心让儿子接受良好的教育。张藻精通《毛诗》《离骚》等古典文学作品，并亲自教授毕沅。毕沅天资聪颖，对这些经典表现出浓厚的兴趣，常常能够过目不忘，很快就能熟练背诵下来。
在母亲的悉心教导下，毕沅不仅掌握了大量的文学知识，还逐渐培养起了对声韵学的兴趣。十岁时，他已经能够理解和运用声韵规则，这对于当时的儿童来说是非常罕见的。到了十二岁，毕沅开始学习科举考试所需的制义文章写作，这标志着他正式踏上了科举之路。十五岁时，他已经能够独立创作诗歌，显示出非凡的文学才华。
为了进一步提升自己的学识，毕沅在稍长一些后前往苏州灵岩山求学。在那里，他有幸成为了当时着名学者沈德潜和惠栋的学生。沈德潜和惠栋都是乾嘉时期着名的汉学家，他们的治学方法严谨而系统。在两位老师的指导下，毕沅不仅加深了对中国传统文化的理解，还学会了如何进行系统的学术研究。沈德潜擅长经学，惠栋则精于训诂学，两位老师的不同风格极大地丰富了毕沅的知识体系。
二、一举夺魁
乾隆十八年（1753年），毕沅在顺天府乡试中脱颖而出，一举成为举人。这一成就不仅标志着他在科举道路上迈出了坚实的一步，也为他后续的仕途奠定了基础。成为举人意味着毕沅已经具备了一定的社会地位，同时也证明了他的学问得到了官方的认可。
在成为举人之后，毕沅并没有满足于现状，而是继续努力提升自己。乾隆二十二年（1757年），他凭借举人的身份被任命为内阁中书，这是一个重要的职位，主要职责包括撰拟和结写诏令。在这个岗位上，毕沅展示了他扎实的文字功底和敏锐的政治洞察力，得到了上级的认可。不久之后，他更是进入了清朝的核心决策机构——军机处，担任军机章京。军机章京被誉为“小军机”，负责撰写谕旨、记载档案、查核奏议等重要工作。这一职位对于毕沅而言，既是挑战也是机遇，让他有机会接触到国家最高层面的决策过程。
乾隆二十五年（1760年），毕沅迎来了他科举生涯中最辉煌的时刻。这一年三月，他参加了会试，凭借深厚的学识和优秀的表现，顺利通过了会试的考验。紧接着，在四月举行的殿试中，毕沅再次展示了他卓越的才华。殿试是对考生综合能力的最终考验，毕沅在殿试中的表现赢得了乾隆皇帝的高度赞赏。五月，乾隆帝亲自宣布毕沅为一甲第一名，即状元及第。这一刻，毕沅多年来的努力和坚持得到了最辉煌的回报，他也因此成为了当时社会瞩目的焦点。
成为状元后，毕沅被授予翰林院修撰之职。翰林院是清朝最为重要的文化机构之一，聚集了全国最优秀的文人学者。在这个职位上，毕沅不仅能够发挥自己的文学才能，还能参与国家的文化建设和社会治理工作。这一阶段的经历，不仅提升了毕沅的个人威望，也为他日后的仕途发展积累了宝贵的经验。
乾隆三十年（1765年），毕沅的职业生涯迎来了新的高峰，他升任为翰林院侍读学士。这一职位意味着毕沅在学术界的影响力进一步扩大，他开始承担更多的教学和研究任务。次年，即乾隆三十一年（1766年），他又被提拔为左庶子
三、治理陕甘
乾隆三十二年（1767年），毕沅因其卓越的才能受到了乾隆帝的高度认可，特旨补授甘肃巩秦阶道。这一任命表明乾隆帝认为毕沅具有处理复杂政务的能力，远超一般文臣所能达到的水平。在这一职位上，毕沅曾陪同总督明山出关勘察屯田情况，展现了他在农业管理方面的才能。不久后，他被调任为安肃道道员，继续在地方行政方面发挥作用。
乾隆三十五年（1770年）十二月，毕沅被任命为陕西按察使。次年，乾隆帝出巡期间，毕沅得以觐见，并向皇帝汇报了甘肃遭受严重干旱的情况。乾隆帝对此高度重视，下令进行赈济，并减免了约400万两的 速 欠 田赋，以帮助受灾民众渡过难关。这一举措体现了毕沅在灾害应对方面的敏锐性和责任心。
乾隆三十六年（1771年），毕沅升任陕西布政使，进一步巩固了他在地方治理中的地位。两年后，即乾隆三十八年（1773年），他被擢升为陕西巡抚。在这一时期，黄河、洛水、渭河相继泛滥成灾，毕沅果断决定开仓放粮赈济灾民，挽救了无数人的生命。此外，他还积极组织民众开垦荒地，达80余顷，并疏通渠道灌溉农田，促进了农业生产的恢复与发展。
毕沅不仅关注民生，还重视文化的传承与发展。他在陕西任职期间，特别注重保护历史文化遗迹，如缮修华岳庙等名胜古迹，并将征集的碑刻储藏于学宫之中，为后世留下了宝贵的文化遗产。他还设立了姬氏《五经》博士，负责祭祀文、武、成、康四王及周公墓，彰显了他对历史文化的尊重与传承。
乾隆四十一年（1776年），毕沅因政绩突出而被赐予花翎，这是对他工作的肯定。然而，在乾隆四十三年（1778年），由于处理高朴在叶尔羌私采玉石事件上的疏忽，毕沅受到了乾隆帝的严厉批评。此次事件虽未对毕沅的仕途造成严重影响，但也提醒他在处理政务时需更加谨慎。
乾隆四十四年（1779年），毕沅因母亲张藻去世而离职守丧。次年，陕西巡抚职位出现空缺，乾隆帝考虑到毕沅在西安任职已久，且守丧已近一年，特命其署理陕西巡抚。这一任命打破了常规，显示了乾隆帝对毕沅的信任。
乾隆四十六年（1781年），甘肃河州发生内乱，毕沅会同西安将军伍弥泰、提督马彪等人率兵前往平叛。事态平息后，乾隆帝赏赐毕沅一品顶戴。然而，同年，由于甘肃一些州县谎报灾情，毕沅未能及时上报，导致冒领赈济的问题暴露。毕沅为此请求罚款5万两白银以弥补损失，但仍遭御史钱沣弹劾。最终，乾隆帝在乾隆四十七年（1782年）褫夺了毕沅的一品顶戴，并将其降为三品。
尽管经历了短暂的挫折，乾隆四十八年（1783年），毕沅的顶戴得以恢复为一品，并在守丧期满后正式担任陕西巡抚。乾隆四十九年（1784年），面对甘肃再次发生的内乱，毕沅果断派遣军队进行镇压，再次展现出其在处理紧急事件方面的果敢与高效，赢得了乾隆帝的高度赞扬。
四、历抚豫荆
乾隆五十年（1785年）二月，毕沅被调任为河南巡抚。此时，黄河北岸地区连年干旱，粮食欠收导致租税难以征收，地方仓廪空虚。毕沅敏锐地意识到这一问题的严重性，随即上书朝廷，请求截留漕粮二十万石作为应急储备，并严禁私自囤积粮米，以稳定粮价。此外，他还提出疏通贾鲁河、惠济河，以改善漕运条件，确保粮食运输畅通。毕沅的这些奏请均得到了乾隆帝的批准和支持。
同年，毕沅还奉诏调查淮水的发源地。经过细致的勘查，他确认淮水源自桐柏山，并将这一发现报告给了乾隆帝。乾隆帝对此非常满意，特地御笔书写《淮源记》赐予毕沅，以表彰其在地理考察方面的贡献。
乾隆五十一年（1786年）六月，毕沅因政绩突出而被赏赐黄马褂，并擢升为湖广总督。然而，由于伊阳县（今河南汝阳）发生了秦国栋等人杀害官员的案件，且案件迟迟未破，乾隆帝对此十分不满，下达旨意责斥毕沅，并将其调回陕西巡抚的职位。
乾隆五十三年（1788年），长江在荆江决口，导致严重的洪涝灾害。乾隆帝再次任命毕沅为湖广总督，期望他能有效应对这次危机。毕沅到任后，立即上疏分析了长江水患的原因，并提出了具体的治理方案，包括筑建对岸杨林洲土坎、鸡嘴石坝等措施，以迫使水流向南，减少壅塞。同时，他还建议修筑襄阳等地的堤坝，开凿四川和湖北一带的长江险滩，以便于云南钢铁的漕运。
在这段时间里，毕沅还邀请了着名学者章学诚加入其幕府，并提供私人藏书供其使用，支持章学诚编纂地方志。在毕沅的支持下，章学诚完成了《麻城通志》《湖北通志》《史籍考》等一系列重要文献。
乾隆五十五年（1790年），毕沅为庆祝乾隆帝宠臣和珅的四十岁生日，赋诗十首相赠，显示了他在官场上的交际能力和对权贵的尊重。
然而，乾隆五十九年（1794年），陕西安康、四川大宁（今重庆巫溪）发生叛乱，传言与湖北有关。毕沅因此被贬为山东巡抚。不过，仅一年之后，乾隆六十年（1795年），他再次被任命为湖广总督。这一次，他面临的是湖南苗人石三保的起义。毕沅被派往常德、荆州督办粮饷，并因出色完成任务而被赏戴花翎。
嘉庆元年（1796年），枝江（今属湖北）人聂杰人等人发动叛乱，攻破保康、来凤、竹山等地，并围攻襄阳。毕沅从辰州（今湖南沅陵）赶赴枝江进行镇压。虽然嘉庆帝一度下诏罢免毕沅的职务，但当他迅速攻克当阳时，嘉庆帝又恢复了他的职位，并授予他二等轻车都尉世职。毕沅在镇压叛乱过程中，成功捕获了石三保、吴半生、吴八月等人，但主要头目石柳邓仍然在逃。毕沅请求撤回部分军队，仅留下必要的兵力防守要隘，但未获批准。不久后，石柳邓被捕，嘉庆帝命令毕沅赴湖南镇抚。在此期间，毕沅还提出了修筑樊城城墙的计划，以工代赈，进一步巩固地方治安。
五、生前生后
嘉庆二年（1797年）六月，毕沅因长期劳累，身体状况急剧恶化，出现了手足麻木的症状。嘉庆帝得知这一消息后，特赐“活络丸”药物以示关怀。然而，药物并未能挽留住毕沅的生命。七月三日（1797年8月24日），毕沅在湖南辰州的当阳旅馆中不幸病逝，享年六十七岁。毕沅的遗体最终被安葬于灵岩山的东北麓，这是他生前颇为喜爱的一片土地。
嘉庆帝得知毕沅去世的消息后，下诏追赠他为太子太保，以表彰其一生的政绩与贡献。然而，嘉庆帝同时也指出，毕沅在湖广总督任内存在诸多失察之处，因此未给予谥号。八月，嘉庆帝又撤销了对毕沅的追赠，取消了太子太保的称号。这一系列的变故反映了朝廷对毕沅生前工作的复杂评价。
毕沅去世后，被安葬于苏州吴县木渎灵岩山麓的上沙村。然而，他的身后事并未因此结束。嘉庆四年（1799年），太上皇乾隆帝去世，嘉庆帝开始全面查办和珅。和珅因贪污腐败被抄家，并被赐死。由于毕沅与和珅之间有过较多交往，嘉庆帝决定追究毕沅在湖广总督任期内对“教匪”的失察责任。
嘉庆帝下令彻查毕沅的相关事宜，并最终认定他在处理白莲教起义等问题上存在失职行为。嘉庆帝因此下令，不仅不准毕沅的子孙承袭其世职，还革去了长孙承袭的世职及次子承袭的荫生资格。此外，毕沅的家产也被籍没。